Identificato nella microglia un processo legato
alla neurodegenerazione
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 02 dicembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La microglia, il tipo più enigmatico ed affascinante di cellule della
glia del sistema nervoso centrale, è sostanzialmente una popolazione eterogenea
di cellule fagocitiche che svolge importanti ruoli nell’omeostasi funzionale
del cervello e nella plasticità neuronica, oltre ad essere reclutata dal
sistema immunitario per orchestrare risposte infiammatorie a segnali di
pericolo. Numerosi studi negli anni recenti hanno evidenziato la partecipazione
delle cellule microgliali ad alcuni dei più importanti processi fisiologici e
patologici che riguardano il cervello dei mammiferi in generale e quello
dell’uomo in particolare, accrescendo l’interesse della ricerca neurobiologica
per l’esatta definizione dei ruoli delle cellule microgliali, soprattutto in
funzione di una maggiore conoscenza dei processi neurodegenerativi.
Daniel C. Cole e undici colleghi
hanno rilevato che, all’interno delle cellule della microglia, una funzione di editing dell’RNA, realizzata dalla
deaminasi APOBEC1 e dal suo cofattore obbligato, interessa i livelli di
espressione delle proteine necessarie per un’armoniosa funzione intracellulare
e delle cellule supportate da quelle microgliali. La disattivazione genetica di
Apobec1 determina una de-regolazione,
dalla quale deriva nel sistema nervoso centrale una neurodegenerazione legata
all’età. Tale stato patologico appare caratterizzato da un processo
infiammatorio marcato, da mielinizzazione aberrante e da anomalie nei lisosomi
dei neuroni e delle cellule microgliali; la progressione degli eventi
fisiopatologici culmina in un declino cognitivo e motorio ingravescente.
Cole e colleghi affermano che
i dati emersi dal loro lavoro forniscono un’evidenza potente a supporto del
ruolo critico dell’editing dell’RNA
mediato da APOBEC1 nel mantenere l’equilibrio tra le funzioni omeostatiche e le
funzioni immuni della microglia attivata.
(Cole D. C., et al., Loss of
APOBEC1 RNA-editing function in microglia exacerbates age-related CNS
pathophysiology. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:
10.1073/pnas.1710493114, 2017).
La provenienza degli autori
è la seguente: Neuroimmunology and Inflammation Program, Laboratory of
Neuroendocrinology, Laboratory of Lymphocyte Biology, The Rockefeller Graduate
Program, The Rockefeller University, New
York, NY (USA); Feil Family Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell
Medicine, New York, NY (USA); Division of Immune Diversity, German Cancer
Research Center (DKFZ), Heidelberg (Germania).
La ricerca sulla microglia è straordinariamente cresciuta
negli ultimi 25 anni, ossia da quando è stata accettata da tutta la comunità
neuroscientifica l’esistenza di questo tipo cellulare come popolazione
indipendente con un’identità specifica. La certezza che ha dato origine al
grande sviluppo sperimentale attuale deve molto alla messa a punto di metodi
istologici affidabili per l’identificazione, sulla base dei quali è stato
possibile stabilire che dal 5% al 20% delle cellule gliali dell’intero sistema
nervoso centrale è rappresentato dalla microglia. Un dato che deve far
riflettere, anche perché, come è stato osservato da Graeber[1], se
consideriamo grosso modo equivalenti per numero le cellule nervose e gliali,
possiamo concludere che dal 2.5% al 10% di tutti gli elementi cellulari del
sistema nervoso centrale è microgliale. Per la certezza, i metodi istologici di
identificazione possono essere integrati dai dati ultrastrutturali: il rilievo
di uno specifico marker può essere
accostato agli elementi morfologici distintivi visualizzati mediante
microscopia elettronica. Lo studio morfo-funzionale ha permesso di riconoscere
4 stati ben caratterizzati:
1)
stato di riposo (microglia ramificata), che caratterizza
la microglia presente in tutto il sistema nervoso centrale normale e nelle aree
indenni del cervello patologico;
2)
stato attivato (microglia reattiva), presente in
condizioni patologiche ma non sempre caratterizzato da fagocitosi;
3)
stato di fagocitosi (microglia fagocitica), o dei “macrofagi
rotondi cerebrali”;
4)
microglia distrofica, che costituisce la parte
senescente della popolazione.
La capacità della microglia di
mutare morfologia ed aspetto nei diversi stati funzionali ha fatto nascere un
particolare lessico descrittivo, che annovera nomi suggestivi, quali: rod cells, gitter cells, globoid cells
e ameboid cells. La microglia nello
stato di riposo, ossia non attivata, nel cervello adulto può essere descritta
sia in termini di morfologia che di fenotipo.
Le singole cellule sono ricche
di prolungamenti altamente ramificati, con una piccola quantità di citoplasma
perinucleare e un piccolo e denso nucleo eterocromatico. Possono facilmente essere
riconosciute per l’immunofenotipo della loro superficie: rappresentano infatti
l’unico tipo di cellule gliali che esprime costitutivamente il recettore CR3
del complemento (antigene CD11b) e lega le lectine con una specificità per i
residui di galattosio. Al microscopio elettronico si riconosce agevolmente la
natura di costituenti del parenchima
cerebrale, perché al livello ultrastrutturale si vede che le cellule della
microglia sono localizzate all’esterno della membrana basale vascolare. Allo
stesso tempo, la microglia può essere considerata parte della glia limitante perivascolare in quanto i processi citoplasmatici microgliali vanno
ad interdigitarsi tra i cosiddetti “piedi”
astrocitari che formano lo strato limitante gliale.
Vi sono due fonti chiaramente
definite di macrofagi cerebrali autoctoni: le cellule perivascolari e la
microglia. La definizione “macrofago cerebrale” è infatti generica e comprende
tutte le cellule fagocitiche presenti nel sistema nervoso centrale, inclusi i
monociti derivati dal sangue, che possono entrare per lesioni della barriera
emato-encefalica.
Nelle condizioni ordinarie di stato stabile, la microglia contribuisce
in modo significativo al mantenimento dell’omeostasi, producendo citochine
anti-infiammatorie e fattori neurotrofici, supportando la produzione di
mielina, rimuovendo sinapsi danneggiate o inattivate e detriti cellulari;
partecipa poi alla “cross-correction”, un processo
mediante il quale si forniscono ai neuroni dei fattori chiave per eseguire la
funzione autofagica lisosomiale.
Come sentinelle del sistema
immunitario, le cellule della microglia agiscono anche quali rilevatori dei
“segnali di pericolo” per la cellula, consistenti in insulti traumatici o
patogenici. In questo caso si ha la nota conversione in microglia attivata che produce citochine pro-infiammatorie e
recluta monociti e cellule dendritiche presso il sito del danno attraverso una
breccia nella barriera emato-encefalica, oppure mediante i vasi linfatici. Il
fallimento nella risoluzione efficace dell’attivazione della microglia può
essere problematico e può portare allo sviluppo di infiammazione cronica, uno
stato patologico che si ritiene possa esistere quale processo di fondo della
fisiopatologia del sistema nervoso centrale nella patologia ereditaria
cerebrale e nel declino cognitivo neurodegenerativo associato all’età.
In questa ambito di conoscenze
si colloca la ricerca di Daniel C. Cole e colleghi, che dimostra come l’editing dell’RNA mediato da APOBEC1 si
verifica all’interno della microglia ed è un processo-chiave per il
mantenimento dello stato di quiescenza microgliale.
Come nei macrofagi derivati
dal midollo osseo, l’editing dell’RNA
nella microglia porta a cambiamenti complessivi nell’abbondanza delle proteine
editate che coordinano la funzione di molte vie cellulari. Per converso, i topi
mancanti della funzione di editing
dell’RNA mediata da APOBEC1 nella microglia mostrano evidenze di perdita di
regolazione con segni progressivi di neurodegenerazione legata all’età,
caratterizzata da raggruppamenti a blocchi di cellule della microglia attivata,
aumento dei processi infiammatori, mielinizzazione aberrante e anomalie
lisosomiali di microglia e neuroni, che si esprimono in un fenotipo
comportamentale caratterizzato da deficit cognitivi e motori.
L’insieme dei dati emersi
dallo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del testo
del lavoro originale, identifica la modificazione post-trascrizionale
mediante l’editing dell’RNA quale critico
meccanismo regolatore di funzioni cellulari vitali per il mantenimento della
fisiologia cerebrale.
In attesa di conferme ed
ulteriori sviluppi si propone questo studio all’attenzione di docenti e
discenti di discipline neuroscientifiche di base.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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